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2022年1月1日発行

遺伝子（ゲノム）医学・医療，研究の推進を支援する

ゲノム医療におけるデータベース
-使い方とコツ

	定価：	2,750円（本体 2,500円＋税10％）、A4変型判、176頁
	ISBN978-4-909508-17-1

特集コーディネーター：
井本逸勢　　（愛知県がんセンター研究所長）
才津浩智　　（浜松医科大学医化学講座教授）
中山智祥　　（日本大学医学部病態病理学系臨床検査医学分野教授）

今回の特集のテーマで取り上げたのは，ゲノム医療の実践で役立つ「データベース」・「ウェブツール」である。
本特集では，最低限知っておくべきデータベース・ウェブツールに関して専門家に重要な点や使い方とそのコツなどポイントを解説していただいたので，全体を俯瞰するのに役立つことを期待している。自身の診療上必要と思われる項目に関しては，本特集で得た知識を足がかりにさらに他の参考書などで理解を深め，日々のゲノム医療の場で実際に活用していただくことを希望したい。（巻頭言より）


●	本誌をご購入の場合は ……………… 1冊 2,750円（本体 2,500 円＋税10％）
●	年間購読も承っております。
●	内容目次の　▼要旨　をクリックしますと、要旨を読むことができます。

内容目次

● 目で見てわかる遺伝病
　－皮膚科編 5

シリーズ企画

掌蹠角化症
　（堺　則康）

特集：

ゲノム医療におけるデータベース-使い方とコツ

● Front View

巻頭言：
ゲノム医療におけるデータベース-使い方とコツ
　（井本逸勢）

● Main Theme

1．	一般集団・多因子疾患関連バリアントのデータベース

	1）	東北メディカル・メガバンク機構のGWAS要約統計量データベース　（成田　暁・田宮　元）
		▼ 要旨世界的なゲノムワイド関連解析（GWAS）の進捗により，多数の複雑な形質や疾患に関する遺伝子型データが蓄積された。これら個別研究からの要約統計量を統計的に合成するメタGWASに関する統計手法の開発が進み，100万人を超えるサイズでのGWASメタ解析が重要な成果を上げている。東北メディカル・メガバンク機構のGWASセンターでは，これまで収集した地域住民の健康情報について統一的なプロトコルでGWASを実施し，その要約統計量を広く公開した。

	2）	iMETHYL 　（小巻翔平・清水厚志）
		▼ 要旨遺伝子のエピジェネティックな制御機構の代表例であるCpGサイトのDNAメチル化は，近年，症例対照研究や大規模コホート研究を通して様々な疾患や形質との相関が示されている。それに伴いDNAメチル化情報に注目したデータベースも充実してきており，同定したDNAメチル化マーカーの意味づけや形質との関わりを考察するうえでの有用な参照情報となっている。本稿では，日本人の血球細胞より得られたDNAメチル化情報を中心に収載しているデータベースであるiMETHYLについて，その内容や活用例を紹介する。

	3）	Human Genetic Variation Database（HGVD）　（日笠幸一郎）
		▼ 要旨「個別化医療」の推進において，ゲノム情報の利活用は必要不可欠であり，「ゲノム医学」の知識は，医師，遺伝カウンセラー，メディカルスタッフなどの様々な医療関係者や研究者にとって必須である時代が到来している。遺伝子検査の対象となる疾患も年々拡大傾向にあり，昨年度からは「がんゲノムパネル検査」が開始された。こうした現状をふまえ，本稿では，2013年に国内で初めて公開された日本人のゲノム情報データベースであるHuman Genetic Variation Database（HGVD）の概要と解説を通して，検出されたバリアントの適切な解釈への活用法について紹介する。

	4）	日本人ゲノム多様性統合データベース「TogoVar」　（豊岡理人）
		▼ 要旨集団におけるヒトゲノムのバリアントの頻度情報は疾患関連遺伝子探索において重要な基礎的情報である。TogoVarは日本人のゲノムに存在するバリアントの頻度情報を収集するとともに各バリアントに付随するアノテーション情報や疾患との関連情報および文献情報をワンストップで取得できるwebサービスである。2018年のサービス発足以来，日本人および海外の集団におけるバリアント頻度情報やそれに関連する情報の更新を継続的に実施している。また，表示された頻度情報などはまとめてダウンロードし利用可能である。

	5）	NBDCヒトデータベース　（川嶋実苗）
		▼ 要旨「オープンサイエンス」，「オープンデータ」と言われて久しいが，ヒトを対象とした研究により得られた成果を発表する際も例外ではなく，論文の根拠データを公的データベースへ登録し，共有可能とすることが求められる。そのため，「ヒトを対象とした研究の実施＝研究成果の公表＝研究データの国際的な公開・共有」であることを意識したインフォームドコンセントを実施する必要がある。本稿では，公的データベースである「NBDCヒトデータベース」を通じたデータ共有について，データ提供・データ利用の両側面から留意すべき点を紹介する。

	6）	JGA（DDBJ）　（秦　千比呂）
		▼ 要旨国立遺伝学研究所生命情報・DDBJセンターが運営する制限公開データベースであるJapanese Genotype-phenotype Archive（JGA）では，20万人を超える日本人のゲノム，バリアントデータや表現型情報を利用することができる。データ量は年々増加しており，2021年7月時点で450テラバイトに達している。JGAのデータを利用するためには，NBDCへの利用申請，および承認が必要になるが，両システムは共通のアカウントを使用しており，ユーザは申請とデータダウンロードをシームレスに実施することができる。

	7）	dbSNP 　（中杤昌弘）
		▼ 要旨配列決定技術の急速な発展により，大量のヒトゲノム配列が決定され，ゲノム内の様々な場所でバリアントが確認された。バリアントは体質や疾患の易罹患性など個人の表現型に影響を与えることから，様々な研究で注目されている。本稿では，これらヒトゲノム配列のバリアントを集積したデータベースdbSNPを紹介する。dbSNPを使って論文中や自身の研究で興味のあるバリアントを検索する方法も概説する。

	8）	GWAS catalog 　（中杤昌弘）
		▼ 要旨人の体質には個人差があり，その原因の一つとして遺伝要因が知られている。個人差をもたらす遺伝要因を探索するため，これまでに膨大な数のゲノムワイド関連研究（genome-wide association study：GWAS）が実施されてきた。その結果，体質と関連する多数の一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）の同定に成功したが，膨大な数のSNPが同定されてきたため，これまでに行われたGWASの全貌を把握することが困難になってきた。本稿では，GWASの結果を集積・公開するデータベースGWAS catalogを紹介する。これを用いて興味のある形質やSNPを検索する方法についても概説する。

	9）	gnomAD 　（三嶋博之）
		▼ 要旨 gnomADは，現状で最も多くの集団と対象者をもとにしたゲノムバリエーションデータベースである。gnomADでは世界中の多数のプロジェクトに由来する大規模なデータを，生データのレベルから統合して再解析している。これにより正確なアリル頻度を算出している。また，その大きなサンプルサイズを生かしてバリエーションのタンパク機能ダメージの予測とキュレーションといった解析結果も収載している。gnomADは個人と集団との関係を解析する場合の基礎となるデータベースの一つである。

2．	遺伝疾患ゲノム医療関連のデータベース

	1）	日本人疾患バリアントデータベース MGeND 　（鎌田真由美・芦根　怜・峰晴陽平・奥野恭史）
		▼ 要旨ゲノムデータの臨床的解釈のため，世界中で疾患に関わるゲノムバリアントデータの蓄積と共有が進められている。一方，現在共有されているゲノムデータには民族集団の偏りがあることが指摘されている。日本におけるゲノム医療の確度を高めるには，日本人集団でのゲノムデータと臨床情報の蓄積と，それらを知識として共有することが重要となる。そのため，AMED「臨床ゲノム情報統合データベース整備事業」において，日本人を対象とした疾患ゲノム情報統合データベース『MGeND』が開発された。2018年3月の運用開始以来，データの蓄積とアップデートを重ね，現在，国外データベースに登録されていないバリアントも多く収載されている。本稿では，MGeNDにはどのようなデータが登録されているのか，またどのように利活用することができるのかについて紹介する。

	2）	UR-DBMS/Syndrome Finder 　（成富研二・要　匡）
		▼ 要旨 UR-DBMS（Unified Records-Database for Medical Syndromes）は，著者らが作成しWeb公開しているオリジナルの遺伝性疾患データベースである。Syndrome FinderはUR-DBMSの症状データを利用した診断支援プログラムで，患者の症状から症状一致率の高い順に診断候補を挙げることができる。これらは1986年から作成を開始し，今日に至るまで疾患情報のアップデートを継続しており，現在約10,000疾患のデータをもつ。Syndrome Finderは国内唯一の診断支援ソフトウエアであり日本で最も利用されている。医師であれば誰でも利用可能である。これらのデータを活用したAI診断支援システム「GD Finder」が社会実装段階に入っており，近日中に公開される予定である。

	3）	GeneReviews^®/GeneReviews Japan 　（櫻井晃洋・丸山康孝）
		▼ 要旨 GeneReviews Japan（GRJ）は日本人医療関係者のために，GeneReviewsに公開されている項目を和訳して公開する遺伝関連情報サイトである。内容は主に単一遺伝子疾患の病態や治療，遺伝医療に関するものであり，現在200あまりの項目が公開されている。特定の遺伝性疾患についてその概要を把握したいときには非常に有用なサイトである。GRJはボランティアによる翻訳に支えられている。多くの医療関係者の支援をお願いしたい。

	4）	ClinVar 　（井本逸勢・高磯伸枝・福江美咲）
		▼ 要旨 ClinVarは，遺伝性疾患をはじめ臨床的に重要な疾患の表現型とヒトゲノムバリアントとの関係を収載した完全無料の公開アーカイブである。臨床的意義の解釈はデータを提供する個々の臨床検査会社や研究者にまかされ，その情報を蓄積し共有できるデータベースとして機能する。同一のバリアントに対して複数の異なる解釈が登録されることがあり，登録情報の増加により臨床的意義の解釈は更新され変更されることもあるため，医学的診断や診療方針を提供するようには設計されていないことを理解して使いこなす必要がある。

	5）	Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）　（中山智祥）
		▼ 要旨 Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）は，疾患とその細分類，原因遺伝子，疾患感受性などが登録されている無料で使用できるwebサイトである。ヒト遺伝子と疾患・表現型の関係に特に焦点を当てたものである。この領域のデータベースでは遺伝子数，疾患・表現型数では最大級のものである。本稿では，どのような情報が登録され，どのような検索機能があるのかを概説し，その有用性を紹介したい。

	6）	HGMD 　（足立香織）
		▼ 要旨バリアントを評価する際，そのバリアントが既知のものかどうかを検索するためのツールの一つとして，Human Gene Mutation Database（HGMD ^®）がある。本データベースには，ヒトの遺伝性疾患の原因となる生殖細胞系列のバリアントが収載されており，これらのバリアントは査読付き論文から収集され，手動でのキュレーションが行われている。HGMDには，有料のHGMD Professionalと無料のHGMD Publicがあり，利用頻度や利用目的に応じて選択する必要がある。本稿ではHGMDの概要と，HGMD Publicの検索手順について述べる。

3．	がんゲノム医療関連のデータベース

	1）	COSMIC 　（中條聖子）
		▼ 要旨現在，がんゲノム医療に用いられている体細胞遺伝子検査には，医薬品の適応判定を目的としたコンパニオン診断・個別化医療に用いられる場合と，プロファイリング検査に用いられる場合がある。医薬品の適応判定には，単一の遺伝子・限定されたバリアントを承認された体外診断用医薬品を用いて測定する場合と，承認された医療機器としての次世代シークエンス（NGS）を用いて複数の遺伝子・領域について測定・解析を実施する場合がある。限定された遺伝子・バリアントの箇所を測定・解析する場合にも，広くがんゲノム領域を測定・解析する場合にも，検出されたバリアントの臨床的意義や薬剤耐性などを理解，解釈することは重要である。本稿では，がんゲノム医療関連のデータベースとしてCOSMICによる体細胞遺伝子バリアントの情報検索について紹介する。

	2）	OncoKB 　（雨宮健司）
		▼ 要旨次世代シーケンサー（next generation sequencer：NGS）の登場と大幅な解析技術の向上に伴い，膨大なゲノム情報を短時間で取得することが可能となった。国内では2018年2月より段階を踏んでがんゲノム中核拠点病院・拠点病院・連携病院が指定され，皆保険制度によるがんゲノム医療体制整備が進められた。その後2019年6月1日にがん遺伝子パネル検査が保険適応となり，NGSを用いたクリニカルシーケンスの臨床実装が開始され2年以上が経過している。がん遺伝子パネル検査ではNGSから出た膨大な情報の中から必要な情報を正しく取捨選択し解釈を行うことが重要である。ここでは得られたゲノム情報，特に体細胞遺伝子バリアント情報を臨床に展開するために必要な基本的なWebツールの一つであるOncoKBの紹介をする。

	3）	CIViC 　（雨宮健司）
		▼ 要旨次世代シーケンサー（next generation sequencer：NGS）の登場と大幅な解析技術の向上に伴い，膨大なゲノム情報を短時間で取得することが可能となった。国内では2018年2月より段階を踏んでがんゲノム中核拠点病院・拠点病院・連携病院が指定され，皆保険制度によるがんゲノム医療体制整備が行われた。その後2019年6月1日にがん遺伝子パネル検査が保険適応となり，NGS を用いたクリニカルシーケンスの臨床実装が開始された。がんゲノム医療ではアウトプットされた膨大なゲノム情報の中から臨床に必要な情報を正しく取捨選択する必要がある。ここでは得られたゲノム情報，特に体細胞遺伝子バリアント情報を臨床に展開するために必要な基本的なWebツールの一つであるCIViC（Clinical interpretation of Variants in Cancer）の紹介をする。

	4）	The Clinical Knowledgebase（CKB）　（柿島裕樹）
		▼ 要旨 The Clinical Knowledgebase（CKB）はThe Jackson Laboratoryが運営するがんのゲノムプロファイルを解釈するための動的なデジタルリソースであり，がん遺伝子パネル検査のプロファイル結果からエキスパートパネルにおいて必要となる治療薬の情報やエビデンスタイプとその文献情報へリンクし，閲覧することができる。なお2021年8月現在，CKB CORE™では50遺伝子についてフリーで閲覧可能であるが，有料のCKB BOOST™では約1700遺伝子の情報を網羅する。遺伝子リストの更新は四半期ごとに実施されている。ここではBRAF p.V600Eを例として説明する。

	5）	Cancer Genome Interpreter（CGI）　（柿島裕樹）
		▼ 要旨 Cancer Genome Interpreter（CGI）はInstitute for Research in Biomedicine（IRB Barcelona）が運営するデータベースで，CKBと同様にがんのゲノムプロファイルを解釈するための動的なデジタルリソースであり，がん遺伝子パネル検査のプロファイル結果からエキスパートパネルにおいて必要となる治療薬の情報やエビデンスタイプなどが一覧で表示されるとともに外部のデータベースへリンクしている。検索条件としてはgene symbolだけでなくEnsembleのtranscriptやHGVSのnucleotide changeのformat情報，Copy number alterationやtranslocationからの検索も可能である。ここにおいてもBRAF p.V600Eを例として説明する。

4．	データベース検索の入り口としてのゲノムブラウザ

	1）	UCSC Genome Browser 　（佐藤謙一）
		▼ 要旨 UCSC Genome Browserは，カリフォルニア大学サンタクルーズ校（UCSC）が提供する，種々の脊椎動物や無脊椎動物をはじめ，主要なモデル生物を対象とした様々なプロジェクトに由来する膨大なゲノムアノテーションが統合されたWebシステムツールである。用意されているツールの一つであるGenome Browserでは，ユーサ?側て?複数のトラックを並へ?て表示・非表示しなか?ら情報の絞り込みを行うことで，任意のアノテーションが付加された遺伝子のゲノム上の位置やその周辺の情報をグラフィカルに閲覧できる。

5．	Webでできるバリアントフィルタリング・アノテーション

	1）	wANNOVAR 　（才津浩智）
		▼ 要旨次世代シークエンス解析で検出されたバリアントはVCFファイルとして出力される。VCFファイルに記載された，バリアントの位置・塩基変化を基に，遺伝子のアミノ酸変化や当該バリアントのアレル頻度といった様々な情報を加える作業をアノテーションと呼び，付与された情報をもとにバリアントの絞り込みが可能になる。通常では，Linux PCを用いたコマンドライン入力でのプログラムの導入と解析がアノテーションに必要になるが，使いこなすためのハードルはやや高い。本稿では，わかりやすいグラフィカルユーザーインターフェースによるWebベースのアノテーションツールであるwANNOVARの使い方を紹介する。