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内容目次 |
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● 目で見てわかる遺伝病
−口腔外科編 1 |
| シリーズ企画 |
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巻頭言：希少がんの診療と研究
（真部 淳） |
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| 1． |
希少がん診療提供体制の構築
−全国ネットワーク研究と北海道における実装−
（木下一郎） |
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希少がん診療では，正確な診断，専門的治療，相談支援，がんゲノム医療，治験・研究へのアクセスを地域から切れ目なく接続する体制が求められる。国立がん研究センター希少がんセンターの先行的取り組みと厚生労働科学研究による全国ネットワーク構築の取り組みを概説し，北海道大学病院における希少がんセンター機能の段階的整備，ホットライン，がんゲノム医療，研究参加支援の現状を示す。今後は構築されたネットワークの成果検証と高度化が課題となる。
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| 2． |
希少がんの病理学
（伊勢昂生・種井善一） |
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小児腫瘍は，全身臓器の腫瘍を対象とする希少疾患で，その組織型は極めて多岐にわたる。脳腫瘍では，小児型高悪性度神経膠腫（pedHGG），H3野生型，IDH野生型やびまん性正中膠腫，H3K27異状など，疾患名に分子情報が含まれ，遺伝子検査がほぼ必須である。pedHGGは2021年のWHO第5版で新設された疾患で，今後の臨床病理学的な解析や分類の進展が期待される。本稿では，これらに加え，神経芽腫や悪性リンパ腫，肝芽腫，横紋筋肉腫の病理像を概説する。正確かつ迅速な診断には，臨床診断や画像診断，病理組織診断，分子診断を総合的に判断することが不可欠であり，キャンサーボードなどを通した医療者間の柔軟な連携が重要である。
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| 3． |
希少がんのゲノム解析
（吉田健一） |
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希少がんのゲノム解析においては，様々な方法により症例を集積して研究を行う必要がある。例えば，複数年にわたって保存されてきたバンキング試料を解析することや，全国規模で行われている臨床試験における付随研究として研究を行うことは症例を集めて解析する一つの方法である。また，新たに実験を行わなくても，すでに解析済みのデータを統合解析して症例を増やすことができる場合もある。本稿では，筆者が行っている様々な小児がんのゲノム解析を例に，どのように希少がんのゲノム解析研究に取り組んでいるかを概説する。
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| 4． |
希少がんに対する薬剤開発
（荒川 歩） |
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希少がんを対象とした薬剤開発は，その症例数の少なさや採算性の問題から企業による開発が進みにくく，課題が多い。近年では欧米で使用可能な薬剤が日本国内で使用できないドラッグラグ/ロスの問題が顕在化しており，小児がんを含む希少がんにおいても深刻である。近年，ドラッグラグ/ロス改善に向けて行政より様々な対策が打ち出されている。私たちは，小児がんを対象とした複数の医師主導による薬剤開発を実施してきた。また，2024年より患者申出療養に基づくプラットフォーム試験を開始した。
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| 5． |
希少がんとしての脳腫瘍
（山口 秀） |
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原発性脳腫瘍は形態学的な病理診断と，遺伝子異常や遺伝子発現による分子生物学的分類を統合して診断される。本稿では，原発性脳腫瘍における代表的な遺伝子異常とそれに伴う診断基準の変化に関して述べる。また，脳腫瘍を合併する遺伝性腫瘍症候群に関してもまとめる。これらの遺伝子異常を標的とした分子標的薬の実装が，現在の原発性脳腫瘍治療の最前線であり，今後の展望や課題についてまとめる。
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| 6． |
希少がんとしての血液疾患：遺伝性造血器腫瘍
（平林真介） |
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造血器腫瘍における遺伝子解析の進歩は目覚ましく，分子病態の理解は飛躍的に深まっている。腫瘍性疾患の解明においては，白血病細胞における体細胞バリアントの解析が診断に寄与するだけでなく，予後予測や治療標的の同定にも重要な役割を果たすようになった。一方で，生殖細胞系列バリアントが遺伝性疾患の原因として同定されるようになり，従来は症状に基づく診断が中心であった領域においても，遺伝子情報が確定診断に大きく貢献するようになってきた。本稿では，遺伝性造血器腫瘍の分類，病態，ならびに造血細胞移植に関連する諸問題について概説する。
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| 7． |
骨軟部腫瘍
（平田 真・川井 章） |
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骨軟部腫瘍は多様な組織型をもつ希少がんであり，頻度の高いがんと比べて，その診断・治療の場面で多くの課題が存在する。全ゲノムやトランスクリプトーム，エピゲノムなどを対象とするオミックス解析は複雑なゲノム異常の解明を通じた診断の精緻化や新規治療標的の同定に大きく貢献することが期待されている。本稿では，最新のオミックス解析がもたらす骨軟部腫瘍診療のパラダイムシフトを概説する。さらに，主要な組織亜型におけるゲノム進化の過程や，リキッドバイオプシーの有用性，多職種連携を通じた個別化医療の実現に向けた今後の展望を論じる。
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| 8． |
神経内分泌腫瘍における核医学診断・治療の最前線
（竹中淳規・平田健司） |
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神経内分泌腫瘍（NEN）は比較的稀な腫瘍であるが，原発臓器や分化度，増殖能，受容体発現に応じて多様な生物学的特性を示す。核医学はソマトスタチン受容体（SSTR）発現や糖代謝活性を病変レベルで評価でき，診断と治療方針決定に重要な役割を担う。近年はSSTR画像とFDG PETの相補的利用に加え，SSTR画像による治療適応評価とペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）を組み合わせたtheranosticsがNEN診療において重要な役割を担っている。本稿ではNENにおける核医学診断の意義，FDG PETとの相補性，治療選択との関連，ならびにPRRTの現状と展望について概説する。
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| 9． |
小児がん：ゲノム医療と個別化医療の進歩
（寺下友佳代） |
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小児がんは希少性と疾患多様性を特徴とし，様々な共同研究を基盤として発展してきた。近年，次世代シークエンサーを用いた包括的ゲノム解析の進歩により，小児がんのdriver alterationに基づく診断や分子標的治療が実臨床に導入され，個別化医療が進展している。約10％の小児がん患者ががん素因症候群であることが明らかとなり，治療選択や遺伝医療の重要性も高まっている。一方，治療成績の向上に伴い，二次がんを含む晩期合併症が重要な課題となっている。本稿では，小児がんの特徴，ゲノム医療，分子標的治療，がん素因症候群および長期フォローアップの最近の動向について概説する。
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| 10． |
AYA世代のがん：小児腫瘍から一般固形がんまで
（有賀 伸） |
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AYA（adolescent and young adult）世代（15〜39歳）のがんは，小児がんと成人がんのいずれのカテゴリーにも完全には属さず，診断・治療・心理社会的支援において独自の課題をもつ。本稿では，小児期から成人期にわたって発生する横紋筋肉腫およびEwing肉腫を取り上げ，年齢層間での遺伝子変異スペクトルと治療成績の差異を概説する。また，AYA世代に比較的多い一般固形がん（大腸癌，乳癌，甲状腺癌など）についても，遺伝性腫瘍症候群との関連を含めて論じる。AYA世代のがんは，適切な前向き試験が少なく，エビデンスが不足している領域が多い。今後は，年齢層を横断したレジストリの構築，遺伝性腫瘍に関する生殖細胞系列検査の普及，そしてAYA世代に特化した包括的医療支援体制の整備が急務である。
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臓器横断的媒介分析を用いた飲酒・喫煙行動関連遺伝子多型によるがんリスクの解明
（山本清花・小栁友理子） |
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Aldehyde dehydrogenase 2 （ALDH2 ）rs671（G>A）は，東アジア人集団に高頻度にみられる一塩基多型（SNP）であり，飲酒後のアセトアルデヒド曝露量を増加させて発がんリスクを高める一方，フラッシング反応に伴う飲酒量低下を介して発がんに保護的にも作用し得る。本稿では，因果媒介分析と交互作用解析を用いて，ALDH2 rs671の相反する作用を，直接効果と飲酒量低下を介した間接効果に分解して評価する意義と，喫煙関連遺伝子多型への応用について概説する。
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● Learning①
〈遺伝性疾患（遺伝病），
難治性疾患（難病）を学ぶ〉 |
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脊髄性筋萎縮症
（佐橋健太郎・勝野雅央） |
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福山型先天性筋ジストロフィー（FCMD）は1960年に福山幸夫らが報告した日本発の疾患であり，わが国ではDuchenne型に次いで頻度の高い小児の筋ジストロフィーである。原因遺伝子フクチン（FKTN）の3'非翻訳領域に約3 kbのSVAレトロトランスポゾンが挿入される創始者変異が大多数を占める。この挿入はエクソントラッピングと呼ばれるスプライシング異常を引き起こし，Α-ジストログリカンの糖鎖修飾が破綻して筋線維膜と基底膜の連結が失われる。この機序の解明はアンチセンス核酸によるスプライシング修復という治療戦略に直結し，現在は企業治験の段階に至っている。本稿ではFCMDの臨床像と分子病態を概説したうえで，診断，遺伝カウンセリング，および創薬研究の現況と展望を述べる。
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GBA1遺伝子検査とゴーシェ病治療薬エリグルスタット
（三井 純・織茂賢太） |
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TTR 遺伝子に病的バリアントを認める遺伝性トランスサイレチン型（ATTRv）アミロイドーシスは，トランスサイレチン（TTR）四量体の不安定化により生じた変異TTRタンパクが凝集し，末梢神経，自律神経，心臓，腎臓，眼などにアミロイド沈着をきたす常染色体顕性遺伝疾患である。近年，TTR四量体安定化薬やsiRNA製剤が発売され，アンチセンス核酸や遺伝子編集治療の研究も進められている。本稿では，ATTRvアミロイドーシスの要点を整理したうえで，治療薬について概説する。
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● CGC Diary
〈私の遺伝カウンセリング日記〉 |
| リレー執筆 |
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● Ties 絆
〈当事者会、支援団体の紹介〉24 |
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遺伝性疾患患者の声−差別と偏見のない共生社会の実現を目指して−
〔ハーモニー・ライン（家族性大腸ポリポーシス患者と家族の会）〕
（土井 悟） |
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● NEXUS
〈ヒト以外の遺伝子に関連する研究〉 |
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ヒト遺伝性疾患モデルとしてのキイロショウジョウバエ
（中山敬介・林 良樹） |
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ゲノムインプリンティングは，父母由来アレルの発現がエピゲノム情報により非対称に制御される現象である。本稿では，発見の経緯，ヒト疾患との関係，DNAメチル化を中心とする制御機構を概説し，種間比較研究から明らかとなった種特異的インプリンティングとLTRレトロトランスポゾンの役割を紹介する。
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| ● 編集後記 |
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