第1章 インシリコ創薬進展に向けた次世代創薬基盤技術
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| 1． |
インシリコ創薬に関わるタンパク質の結晶構造解析
（梅原崇史・横山茂之）
従来の創薬研究では，特定の機能アッセイや結合アッセイに基づいて目的活性分子を探索する方法が主流とされてきているが，近年，標的タンパク質の立体構造情報に基づいた創薬探索技術が追求・改良され，より合理的な薬剤設計が可能になりつつある。……
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| 2． |
モデルから直接標的タンパク質構造へ：SBDD創薬をめざした脂質構造
生物(宮野雅司・吾郷日出夫・堀 哲哉)
創薬におけるタンパク質結晶構造解析は，ますます重要になってきている。なかでも創薬ターゲットとして中心となってきている膜貫通タンパク質については，その重要性と期待にもかかわらずなかなか進んでこなかった。私達は役に立つタンパク質結晶構造解析をめざして，……
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3．タンパク質立体構造予測
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| 1） |
Template Based Modeling
（竹田‐志鷹真由子・寺師玄記・加納和彦・梅山秀明）
立体構造未知のタンパク質（ターゲット）の立体構造を立体構造既知のタンパク質（テンプレート）の立体構造情報をもとに予測するTemplate-Based-Modelingは，手法の開発･改良，構造データベースの拡充，コンピュータの計算処理能力の向上などに伴い高精度で簡便な手法となってきており，……
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| 2） |
de novo モデリング （中村周吾・清水謙多郎）
タンパク質のアミノ酸配列情報だけからその立体構造を予測する「de-novoモデリング」は，科学における未解決の重要問題の1つである。しかし，この10年足らずの間に，新しい方法の開発，構造データベースの拡大，コンピュータの高速化・並列化などを背景に急速な進歩をとげている。……
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| 4． |
タンパク質複合体の立体構造予測
（竹田‐志鷹真由子・寺師玄記・加納和彦・梅山秀明）
創薬研究においてタンパク質相互作用を分子レベルで理解することは重要であり，コンピュータを用いたタンパク質複合体の立体構造予測（タンパク質-タンパク質ドッキング）は欠かすことのできない手法である。本稿では，タンパク質-タンパク質ドッキングの概要およびタンパク質相互作用予測の……
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| 5． |
立体構造情報からのタンパク質機能予測：現状と展望 （木下賢吾）
ゲノムの配列情報をはじめとして，マイクロアレイを利用した遺伝子の発現情報やタンパク質の立体構造情報など，われわれは現在様々な生物情報の急激な増加に直面している。量の増加が即質的な変換をもたらすわけではないが，多くのデータを上手に解析することで新しく見えてくることも存在する。……
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| 6． |
人工タンパク質設計の創薬への展開 （磯貝泰弘・太田元規）
われわれ人間が，天然のタンパク質を出発点とせずに，「初めから」新規の構造と機能をもつ人工タンパク質をデザインして合成することを「de-novoタンパク質設計」という。この研究分野の現状と，創薬に向けた将来への展望について解説する。 |
| 7． |
新規創薬ターゲット探索を志向したケミカルジェネティクス－生理活性
物質との相互作用に基づく創薬ターゲット探索－ （田中明人）
アフィニティ樹脂を用いた方法は，直接生理活性物質が結合するタンパク質を同定することができるため，天然物，医薬品，毒物などの生理活性物質ターゲット探索に有力な手法である。しかし，従来法では一般低分子化合物への適応が困難であったため，われわれは汎用性の高いアフィニティ樹脂……
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| 8． |
Fragment-Based Drug Discovery とインシリコ技術 （田中大輔）
fragment-based-drug-discovery（FBDD）は，活性は弱いが効率よく相互作用しているシンプルで小さな化合物に着目し，創薬リードとして高いクオリティをもつ化合物へと展開する新しい方法論である。従来のhigh-throughput-screening（HTS）で有望なリード化合物を見出すことができなかったケースであっても，……
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| 9．高精度なタンパク質－リガンド間相互作用解析に向けて |
| 1） |
フラグメント分子軌道法によるタンパク質－リガンド複合体の相互作用
解析とアフィニティ計算 （仲西 功、北浦和夫）
フラグメント分子軌道（FMO）法は，タンパク質などの巨大分子全体を量子化学計算できる方法である。この方法によるとタンパク質とリガンドの結合エネルギー計算に加えてリガンドとの相互作用をアミノ酸残基単位で詳細に解析できるため，ドラッグデザインにおいて有用な知見を与える。……
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| 2） |
インシリコスクリーニングの精度向上に向けて （福西快文）
タンパク質に化合物を結合させるソフトウエア（ドッキングソフト）により標的タンパク質に結合する分子を化合物データベースから選択するstructure-based-in silico drug-screeningは，代表的な薬物スクリーニング手法となっている。しかし，ヒット率が10％に達するのは…… |
| 3） |
コンセンサススコアリングを用いたタンパク質－リガンドのドッキング
（インシリコ創薬効率化に向けた高精度スコアリング法の紹介）
（寺本礼仁・福西広晃）
近年，構造ゲノム科学の進展により，X線結晶構造解析やNMRなどを用いたタンパク質立体構造の解析が急速に進んでおり，立体構造情報に基づいて計算機上での活性化合物（ヒット化合物）探索を行うインシリコスクリーニングを適用可能なタンパク質は増加している。…… |
| 4） |
相互作用ライブラリーに基づく集約評価関数を用いたタンパク質
－リガンドドッキング （高谷大輔・竹田-志鷹真由子・梅山秀明）
ターゲットタンパク質とリガンドの複合体構造を予測するタンパク質-リガンドドッキング法は，現在の創薬において欠かすことのできないインシリコ技術である。本稿では，筆者らの開発したChooseLD法について紹介する。本法は，タンパク質-リガンドの相互作用評価に従来から用いられてきた…… |
| 10． |
創薬現場の実際：立体構造に基づく高選択性凝固 第Ⅶａ 因子阻害剤
の創製 （大田雅照）
凝固第VII因子（FVIIa）は血液凝固系の外因系に存在し，その開始点にある組織因子（tissue-factor）と複合体を形成することによって血液凝固能を発揮するセリンプロテアーゼである。化合物合成，X線結晶解析，分子モデリングによる設計というstructure-based
drug designのプロセスを繰り返し実施することにより，…… |
| 11． |
QSAR研究の最前線 （吉田達貞・中馬 寛）
Hanschと藤田による最初のQSAR（quantitative structure-activity relationship,
定量的構造活性相関）の論文発表からすでに40年以上が経ち, その間にQSARによる数々の創薬の成功例が報告されてきている。一方,
この40年間の実験技術の進歩とともにコンピュータの演算・記憶能力の飛躍的発展と……
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| 12． |
NMRを用いた創薬研究とライフサイエンス企業におけるNMR
（榛葉信久）
NMR技術の進歩，特にタンパク質など生体分子の解析に展開されるに伴い，創薬への応用が期待されて久しい。ところが期待とは裏腹に，製薬会社では限られたリソースを振り向けているに過ぎない。そこで，NMR技術の進展とNMRが抱える課題を取り上げ，そのギャップが生じる要因を解説する。…… |
